На любой вопрос о детях
сайт kid.ru всегда ответит!




Острый лимфобластный лейкоз у детей


Автор: Вениамин ЧЕРНОВ

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - это группа гетерогенных злокачественных новообразований из клеток -лимфоидных предшественников (лимфобласты), имеющих определенные генетические и иммунофенотипические характеристики. Вторичные аномалии клеточной дифференцировки, пролиферации или и того и другого приводят к увеличению продукции и накоплению лимфобластов в костном мозгу и инфильтрации ими лимфатических узлов и паренхиматозных органов. Более 80% всех лейкозов (лейкемий) у детей имеет лимфоидное происхождение.

Введение

ОЛЛ является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста и составляет приблизительно 25% от всех злокачественных новообразований в педиатрии. Заболеваемость в развитых странах составляет 3-4 случая на 100 тыс. детского населения в год. Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, чаще он встречается в Китае, Японии, США, Европе. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на возраст 2, 5-5 лет ("младенческий пик"), чаще заболевают мальчики (соотношение 1, 6: 1 для В-линейного и 4: 1 для Т-линейного ОЛЛ). К предрасполагающим факторам для развития ОЛЛ относят возраст матери во время беременности, гибель плода в анамнезе матери (возможные неблагоприятные факторы среды или генетическая предрасположенность), большую массу тела ребенка при рождении (более 4000 г), пре- и постнатальную экспозицию к ионизирующей радиации, наличие онкологических заболеваний в семье или лейкемии у сиблинга, синдромы нестабильности хромосом: синдром Дауна, атаксия-телеангиэктазия, нейрофиброматоз, дефицит IgA, вариабельный иммунодефицит, синдром Швахмана, врожденная Х-сцепленная агаммаглобулинемия, анемия Фанкони.

Отсутствие четких связей с генетическими факторами излиянием окружающей среды привело к предположению о том, что развитие ОЛЛ, так же как и других опухолей, происходит при наличии спонтанной мутации нормальных клеток-предшественников и воздействия в последующем пусковых факторов среды, которые способствуют злокачественной пролиферации (J. Ochs, 1989; Е. Olah, 1997; Е. Panzer-Grumauer, 2000).

Диагностика

В диагностике всех онкологических заболеваний учитываются клинические признаки и характеристика клеток, составляющих субстрат опухоли. Диагноз "острый лимфобластный лейкоз" ставят на основании данных анамнеза, физикального и параклинического обследования, а также лабораторных показателей.

Клинические признаки ОЛЛ представляют собой совокупность нескольких основных синдромов.

1. Интоксикационный синдром - слабость, лихорадка, недомогание, потеря массы тела. Лихорадка может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).

2. Гиперпластический синдром - увеличение всех групп периферических лимфоузлов в виде пальпируемых плотных безболезненных конгломератов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к гепатоспленомегалии, что может проявляться болями в животе. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к появлению болей в костях. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Боли могут возникать и позже, в результате остеопороза или асептического некроза. Первым проявлением заболевания могут стать патологические переломы трубчатых костей или позвоночника. Боли и отеки суставов могут быть сначала ошибочно приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний, а поражения костей - за остеомиелит.

3. Анемический синдром - бледность, слабость, тахикардия, кровоточивость слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.

4. Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.

Инициальное увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5-30% случаев первичного ОЛЛ, это безболезненные, плотные, одно-или двусторонние инфильтраты. Истинная частота поражения яичников неизвестна, но, по данным некоторых исследований, она составляет от 17% до 35%. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ (A. Friedmann, 2000; С. Pui, 2000).

Имеются случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы их поражения могут отсутствовать.

Редкими осложнениями являются инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом.

Нарушения дыхательной системы могут быть связаны с увеличенными лимфоузлами средостения, характерными для Т-клеточной лейкемии, приводящими к развитию синдрома верхней полой вены или дыхательной недостаточности. Могут быть лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекционным процессом.

Наиболее частым признаком поражения глаз при ОЛЛ являются кровоизлияние в сетчатку, инфильтрация сосудов, отек соска зрительного нерва в результате нейролейкемии, тромбоцитопении, коагулопатии. При офтальмоскопии могут обнаруживаться лейкемические бляшки на глазном дне.

Возможно наличие синюшных плотных безболезненных инфильтративных элементов (лейкемиды) на коже. Любое повреждение кожных покровов является входными воротами инфекции, поэтому обычной находкой при диагностике могут быть паронихии, панариции, целлюлит или инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.

Параклинические исследования

1. Общий анализ крови.

- Уровень гемоглобина может быть нормальным или пониженным, количество эритроцитов, гематокрит, как правило, снижены. Отмечается снижение количества ретикулоцитов.- Количество лейкоцитов может быть нормальным, сниженным или повышенным, часто, но не всегда обнаруживаются властные клетки. Характерным является "лейкемический провал": наличие властных клеток при отсутствии промежуточных форм созревания - миелоцитов и метамиелоцитов в формуле крови.

- Как правило, отмечается тромбоцитопения - от незначительной до единичных тромбоцитов.

2. Миелограмма. Костномозговая пункция должна проводиться минимум из двух точек, для забора достаточного объема диагностического материала (как правило, у детей это задние и передние гребни подвздошных костей, у детей до 2 лет -пяточные кости или бугристости больше-берцовых костей), желательно под общей анестезией. При морфологическом цитологическом исследовании обнаруживается, как правило, гиперклеточный костный мозг с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками: от 25% - достаточного количества для постановки диагноза "лейкоз" до тотального замещения ими костного мозга.

Следующий обязательный этап диагностики - цитохимическое исследование, которое с помощью цитохимического окрашивания выявляет принадлежность клеток к определенной линии. Обязательно используют окрашивание на миелопероксидазу (отрицательная в клетках, принадлежащих к лимфоидной линии дифференцировки), PAS (periodic acid-Schiff) - часто с характерным диффузным или в виде гранул окрашиванием гликогена в властных клетках. Окраска на черный судан редко бывает положительной в лимфобластах, а кислая фосфатаза может выявляться при Т-клеточной лейкемии (Р. Ленская, 1980).

В настоящее время одним из основных исследований, определяющих клеточную принадлежность властной популяции и прогноз заболевания, является иммунофенотипирование. Различия поверхностных и цитоплазматических маркеров Т- и В-лимфоцитов используются для идентификации и классификации происхождения и стадии дифференцировки всех лимфопролиферативных заболеваний. Лейкемические клетки пациентов с ОЛЛ экспрессируют на своей поверхности множество белковых антигенов, которые появляются на разных стадиях созревания В- или Т-лимфоцитарных предшественников. Обнаружение этих антигенов подтвердило происхождение лейкемического клона из нормальных лимфоидных предшественников, остановленных на ранних стадиях онтогенеза. Использование панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки и определение процентного соотношения их экспрессии в властной популяции позволяют указать, к какой линии (Т или В) относится лейкемический клон у данного больного. Разделение лимфобластов при ОЛЛ на гетерогенные группы по стадиям созревания и иммунологическим поверхностным маркерам и в настоящее время является важным определяющим фактором (J. Basso, 1994; J. Ciudad, 1998; С. Pui, 1998). Для ОЛЛ В-линии факторами определения тактики лечения являются возраст, инициальный лейкоцитоз и цитогенетические аномалии. Т-клеточный ОЛЛ остается предметом пристального изучения, так как сам по себе является прогностически неблагоприятным и требует более интенсивного лечения. Как правило, для Т-ОЛЛ характерны более старший возраст, наличие экстрамедуллярного поражения и высокий лейкоцитоз.

3. Спинномозговая пункция. Обязательное диагностическое мероприятие, которое должно проводиться специалистом в условиях седации и при наличии в периферической крови тромбоцитов не менее 30 тыс. в 1 мкл (при необходимости - перед пункцией провести трансфузии тромбовзвеси). Для приготовления цитопрепарата необходимо не менее 2 мл ликвора. При цитозе более 5 клеток в микролитре и наличии властных клеток в цитопрепарате и/или симптомах поражения черепно-мозговых нервов пациенту ставят диагноз "лейкемическое поражения центральной нервной системы (ЦНС)" - нейролейкоз. Однако проникновение лимфобластов в ЦНС, инфильтрация мозговых оболочек происходят всегда, даже при отсутствии клинико-лабораторных проявлений. Желательно, а при наличии неврологической симптоматики обязательно проведение компьютерной или магнитно-ядерной томографии головного мозга и/или магнитно-ядерной томографии спинного мозга.

4. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства уточняет размеры инфильтрированных паренхиматозных органов, увеличенных лимфатических узлов брюшной полости и других областей, яичек, органов малого таза.

5. Рентгенография грудной клетки в двух проекциях необходима для выявления увеличения средостения. Рентгенографию костей и суставов проводят при наличии показаний.

6. Биохимический анализ крови демонстрирует, как правило, увеличение ЛДГ более 500 ME, возможные нарушения функции почек, печени.

7. ЭКГ, ЭхоКГ необходимы перед началом химиотерапии.

В последнее время для изучения лейкемических клеток применяются цитогенетические и молекулярно-генетические методы для определения количества хромосом и их структурных изменений (транслокация, инверсия, делеция). Обнаружение цитогенетических аномалий и ДНК-индекс (соотношение количества ДНК в лейкемических клетках и в клетках с нормальным диплоидным кариотипом) оказались важными прогностическими факторами (LMatherly, 1997; М. Loh, 1998).

Филадельфийская хромосома (Рh-хромосома) - цитогенетическая аномалия, характеризующаяся делецией или транслокацией 22q11. Чаще всего она обнаруживается в виде транслокации t[9;22] и впервые была описана при хроническом миелолейкозе. Она встречается у 3-5% детей и у 25% взрослых с ОЛЛ. Ph+ ОЛЛ имеет плохой прогноз, выживаемость составляет менее 20% у взрослых и 25-30% у детей. Чаще это дети старшего возраста, с гиперлейкоцитозом, ОЛЛ В-линейного фенотипа. Выход в ремиссию может произойти, так же как и у Рh-ОЛЛ, но затем возникает ранний рецидив. Дети младше 10 лет, с лейкоцитозом менее 25 тыс. в 1 мкл и хорошим ответом на 7-й день лечения имеют 50-процентный шанс на выживаемость. Есть данные, что одной из причин плохого прогноза является медленный ответ на терапию индукции почти у половины (46%) больных и высокая частота рецидивов. В плане лечения таких пациентов предпочтение отдается аллогенной ТКМ от совместимого родственного донора в первые 6 месяцев заболевания, что снижает риск токсической смерти и рецидива. Аутотрансплантация костного мозга или трансплантация костного мозга от неродственного донора не имеют преимуществ перед интенсивной химиотерапией из-за высокой частоты токсических летальных исходов (S. Schlieben, 1996; С. Pui, 1999).

Еще одним известным неблагоприятным фактором является наличие- транслокации t[1;19]. Она, как правило, встречается у детей старше 10 лет с В-линейным фенотипом. Несмотря на интенсивную терапию, выживаемость этих больных составляет около 40%.

Транслокация t[4; 11 ] выявляется у 68-81% детей в возрасте до года с помощью молекулярно-биологических методов и является неблагоприятным признаком.

ДНК-индекс или плоидию измеряют методом проточной цитофлюориметрии. Гиперплоидия или ДНК-индекс >1, 16 (более 50 хромосом в опухолевой клетке) встречается у 20% детей старше года независимо от инициального лейкоцитоза и возраста и ассоциируется с хорошим прогнозом. Определить ДНК-индекс проще, чем провести полный цитогенетический анализ, поэтому этот показатель учитывается практически во всех современных протоколах лечения ОЛЛ. Предполагают, что при этом значительно больше клеток находится в S фазе и они более чувствительны к цитостатическим препаратам. Еще одним благоприятным цитогенетическим признаком оказалось обнаружение гена TEL/AML1 - результата транслокации t[12;21]. Считается, что экспрессия TEL/AML1 при ОЛЛ -показатель хорошего прогноза и длительной ремиссии. Безрецидивная выживаемость таких пациентов может достигать 100% (D. Pinkel, 1996; М. Schorin, 1994, S. Sallan, 2004).

С развитием молекулярно-биологических технологий продвигается изучение минимальной резидуальной болезни (minimal residual disease - MRD). Этот термин означает наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии. Техника выявления MRD заключается в определении клеток с аномалиями кариотипа с помощью цитогенетических методов (можно обнаружить одну аномальную клетку на 100 нормальных), полимеразной цепной реакции (позволяет обнаружить 1 - 105 нормальных клеток). Очень чувствительным методом является проточная цитофлюориметрия для определения аномального иммунофенотипа. Хотя MRD является предметом изучения, в настоящее время уже появились данные по ее значению в возникновении рецидива. Так, известно, что определение высокого уровня MRD после индукции ремиссии или перед поддерживающей терапией коррелирует с плохим прогнозом. В современных протоколах лечения ОЛЛ определенные цитогенетические аномалии служат ориентирами для определения тактики и интенсивности терапии (A.Stackelberg, 2004; S. Raynaud, 1999).

Нейролейкемия

Еще в 1944 г. Эванс указал на наличие явной менингеальной опухолевой инфильтрации у детей с ОЛЛ. В 1945 г. микроскопическое подтверждение лейкемического поражения центральной нервной системы было обнаружено на аутопсии у 83% пациентов с ОЛЛ, хотя симптомы его отмечались только в 35% случаев. После внедрения эффективной ранней профилактики нейролейкемии частота ее клинического проявления снизилась с 56% до 10%.

Лейкемические клетки могут попадать в ЦНС через системный кровоток, а именно мигрируя через венозный эндотелий и в местах петехиальных геморрагии (глубокая тромбоцитопения в момент диагноза ассоциируется с высокой частотой нейролейкемии).

Способность лейкемических клеток ЦНС к повторному заселению костного мозга является важным звеном в концепции нейролейкемии. Действительно, при отсутствии профилактики нейролейкемии нейрорецидив является наиболее частой причиной неудач терапии и ведет за собой появление костномозгового рецидива и уменьшение выживаемости. В настоящее время изолированные рецидивы в ЦНС встречаются с частотой 5-11% в различных протоколах. Многие работы демонстрируют, что интенсификация интратекальной терапии без применения облучения предотвращает возникновение нейрорецидивов у детей стандартного и среднего риска ОЛЛ. Большое значение придается и применению в системной химиотерапии препаратов, хорошо проникающих в ЦНС, - среднедозовому и высокодозовому метотрексату, дексаметазону, длительному применению L-асnарагиназы. Для пациентов из групп высокого риска краниальное облучение остается актуальным, так как, даже несмотря на него, у этих больных возникают нейрорецидивы (С. Buhrer, 1990; G. Henze, 1999).

Лечение

Основным принципом современной педиатрической онкогематологии является разделение пациентов на группы по интенсивности применяемой терапии, в зависимости от ожидаемого прогноза. Те, кто может быть вылечен с помощью умеренной химиотерапии, не должны получать более тяжелую и токсичную терапию, а для тех, чья вероятная выживаемость невысока, ее интенсификация может быть шансом на излечение. Пациентов разделяют на группы исходя из прогностических характеристик, выделенных на основании предшествующего опыта и внесенных в системы классификации отдельных протоколов. На основании этого в каждом протоколе определяется стратегия терапии той или иной интенсивности. При всем многообразии классификаций существует общее соглашение по разделению пациентов на группы риска (см. табл.).

Еще один параметр, который должен исследоваться у всех больных, - скорость первичного ответа на химиотерапию, определяемая по количеству бластов в костном мозгу и/или крови на 14-й (8-й) день лечения (R. Ribeiro, 1997; G. Henze, 1995).

В возрасте до года (около 4% вновь диагностированных случаев) ОЛЛ представляет собой крайне агрессивную форму заболевания, характеризующуюся высоким лейкоцитозом, нейролейкозом, увеличением паренхиматозных органов, пре-В-иммунофенотипом властных клеток, CD10-. В более 50% случаев эти клетки имеют аномалии, связанные с длинным плечом 11-й хромосомы в регионе q23. Исходы терапии гораздо хуже, чем в общей популяции больных (выживаемость всего 20-30%), поэтому подходы к лечению продолжают обсуждаться (введение высокодозной терапии цитозаром, аллогенная трансплантация костного мозга в первой ремиссии) (С. Pui, 1999; S. Sallan, 2004).

Основные принципы лечения ОЛЛ у детей были разработаны еще в конце 60-х годов в США. По сути, они не претерпели изменений до сих пор и включают индукцию ремиссии основными препаратами - винкристином и преднизолоном, использование эн-долюмбального введения метотрексата

(МТХ) и краниального облучения с целью профилактики нейролейкемии, применение 6-меркаптопурина (6-МП) и МТХ для поддерживающей терапии в ремиссии. Было разработано программное лечение ОЛЛ. Это означало, что у всех больных применялись четко определенные дозы и комбинации химиопрепаратов в жестко установленные сроки, согласно соответствующему протоколу.

К концу 70-х годов стало ясно, что с помощью такой терапии можно вылечить около 50% детей с ОЛЛ. Дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ был связан с определением биологической гетерогенности ОЛЛ и введением международной системы цитологической классификации (FAB), введением системы прогностических факторов, разделением больных на группы риска и разработкой дифференцированных программ терапии, организацией мультицентровых исследований и кооперативных клинических групп, развитием исследований в области фармакокинетики различных цитостатических препаратов с целью создания более эффективных режимов химиотерапии, интенсивным развитием сопроводительной терапии (D. Poplack, 1991; M.Abromowich, 1998).

Все это привело к созданию следующего поколения программ химиотерапии ОЛЛ. Большинство современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза у детей строится на принципах интенсивной инициальной ПХТ для максимального разрушения пула лейкемических клеток. В основе идеологии создания всех этих программ лежат использование цитостатических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций (ротация), применение высокодозных режимов химиотерапии, а также интенсивная профилактика нейролейкемии. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) в возрастных дозировках и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. Эндолюмбальное введение метотрексата имеет и системное воздействие, поэтому для сокращения массы опухоли обязательно раннее проведение первой лечебной люмбальной пункции. У краниального облучения есть непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому современные исследования по оптимизации лечения ОЛЛ направлены на снижение дозы облучения и точное выделение пациентов группы низкого риска, для которых лучевая терапия не обязательна. Эти достижения позволили в США и странах Западной Европы к концу 80-х годов преодолеть 70-процентный барьер 5-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ у детей. К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время, относятся созданный группой BFM (Германия), представленный в данной статье, а также целый ряд американских протоколов (P.Gaynon, 1990; G. Henze, 1991). Основываясь на результатах лечения по этим программам, полученным группой BFM, а также из опыта, накопленного в России (НИИ детской гематологии МЗ РФ, директор - член-корреспондент РАМН А.Румянцев), разработан оригинальный протокол лечения ОЛЛ у детей, который назвали "Москва - Берлин 91" (ОЛЛ-МБ 91). Основной идеей данной программы химиотерапии являлось представление о ключевой роли нейролейкемии в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В связи с этим преднизолон был заменен на дексаметазон, введены режим длительного (в течение нескольких месяцев) применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами в течение 1 -го года терапии. Специальными требованиями к новому протоколу были отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии и, как следствие этого, лечение пациентов в амбулаторных условиях, уменьшение потребности в сопроводительной терапии и трансфузиях компонентов крови, а также отказ от краниального облучения у большей части пациентов.

Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 3 агентов и более, вводимых в течение 4-6 недель, мультиагентная консолидация ("закрепление") ремиссии и поддерживающая терапия, как правило антиметаболитами, в течение 2-3 лет.

Сопроводительная терапия позволяет предупредить и лечить многие осложнения, связанные с иммуносупрессией и индуцированной цитопенией.

Необходимость длительной поддерживающей терапии в течение 2-3 лет была показана еще в 50-е годы прошлого века. Как правило, эта терапия состоит из ежедневного приема 6-маркаптопурина и еженедельного введения метотрексата, дозы модифицируются в зависимости от количества лейкоцитов. Переносимость такого режима обычно удовлетворительная, необходимость проведения на этом фоне реиндукционных пульсов (например, дексаметазон + винкристин) дискутируется. Показано, что выполнение поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировки) является неблагоприятным прогностическим фактором для развития рецидива (G. Henze, 2000; D. Pinkel, 1999).

Основными проблемами в лечении ОЛЛ являются увеличение числа пациентов с мутантными клонами опухолевых клеток, резистентными к химиотерапии, поздние побочные эффекты терапии (нарушения роста, нейроэндокринные проблемы, вторые опухоли) и высокая стоимость лечения. Неудачи индукционной терапии связаны с ранней смертью больных из-за токсических осложнений или с резистентной опухолью. Подходы к лечению пациентов, не ответивших на терапию, ограниченны, в качестве альтернативного режима используют цитозар, вепезид, тенипозид.

Состояние ремиссии определяется как отсутствие властных клеток в крови, менее 5% бластов в костном мозгу с признаками восстановления нормального гемопоэза и менее 5 мононуклеаров в микролитре при анализе спинномозговой жидкости. Быстрое достижение ремиссии обязательно для успеха терапии. У 90% пациентов лейкемические клетки высокочувствительны к химиотерапии, и ремиссия достигается в 85-90% случаев, что означает уничтожение 99, 9% клеток. Главной задачей терапии является излечение пациента и возвращение его к нормальной социальной жизни и хорошему самочувствию при минимуме побочных эффектов, связанных с лечением. Этого достичь трудно, так как до сих пор все используемые антилейкемические препараты токсичны и недостаточно селективны. Однако достижения в области понимания биологической и клинической гетерогенности ОЛЛ, молекулярно-биологические исследования обещают расшифровать молекулярный патогенез этого заболевания. Тогда знание о механизме злокачественной трансформации позволит найти более эффективные и менее токсичные формы лечения.

СГР - группа стандартного риска; СрГР - группа среднего риска; ВГР - группа высокого риска; протокол 1 - индукция ремиссии (винкристин, преднизолон, L-аспарагиназа, даунорубицин, циклофосфан, цитозар, МТХ эндолюмбально); протокол М - высокодозный МТХ (4 "удара") на фоне приема 6МП; протокол 2 - реиндукция (винкристин, дексаметазон, L-аспарагиназа, адриабластин, циклофосфан, цитозар, МТХ эндолюмбально); блоки HR1, 2, 3- блоки высокодозной интенсивной полихимиотерапии.

Вениамин ЧЕРНОВ, доктор медицинских наук. Научно-исследовательский институт детской гематологииэ Минздравсоцразвития России.

Источник: Конспект врача (приложение к газете Медицинская газета) (Москва) от 08.09.2004

Домашний персонал: